Kanep kui ravim: miks me alahindame taime potentsiaali

Jah, kanepi farmatseutilist potentsiaali alahinnatakse. Vähemalt Ühendkuningriigis ei kasutata seda täiel määral. Glass Pharms®-i tegevjuhi James Duckenfieldi sõnul ei ole põhjus teaduse läbikukkumises. Põhjus on pikas ajaloolises pausis, puudulikus meditsiinihariduses ja regulatsioonis, mis ei jõua seadusega sammu pidada. See on oluline, sest tänane ravimivalik näitab eelkõige seda, mida tarneahel on seni suutnud usaldusväärselt toota. Taime tegelikke piire see ei näita. Kasvatajatena teame seda hästi: taim suudab alati rohkem, kui me temast välja oskame võtta.

Miks jäi kanep Ühendkuningriigis meditsiinist nii kauaks kõrvale?

Kanepitinktuure võis Ühendkuningriigis seaduslikult välja kirjutada kuni 1973. aastani. Tinktuur on taime toimeainete alkoholipõhine ekstrakt. Pärast keeldu kulus 45 aastat, enne kui kanepipõhised ravimid 2018. aasta novembris taas retseptiravimite hulka jõudsid.

Nelja aastakümne pikkune paus jättis kliinilisse haridusse sügava augu. Terve arstide põlvkond õppis ja töötas ilma, et kanep oleks olnud nende tööriistakastis. Samal ajal ei ole regulatsioon suutnud seaduse muutusele järele jõuda. Seadus lubab ravi, kuid praktiline raamistik, mis peaks seda ellu viima, on alles kujunemas.

Duckenfield rõhutab, et see ei ole kriitika tööstuse praeguse seisu kohta. See on lihtsalt kontekst. Tänane olukord on pika katkestuse loogiline tagajärg. See ei tõesta, et taimel poleks rohkem pakkuda.

Edusammud on siiski silmaga nähtavad. Tänaseks on patsientidel ja arstidel valikus lai valik sorte, õlisid, söödavaid tooteid, kapsleid ja aurustikassette. 2018. aastal oleks sellist mitmekesisust olnud peaaegu võimatu ette kujutada. Mitmekesisus ei tähenda aga veel küpsust. See näitab, mida oleme õppinud järjepidevalt tootma, iseloomustama ja välja kirjutama.

Endokannabinoidsüsteem: 40 aastat teadust, üks õppekava

Endokannabinoidsüsteem on keha enda signaalivõrgustik. Selle retseptorid ja signaalmolekulid osalevad paljude füsioloogiliste protsesside reguleerimises, alates valutundlikkusest kuni söögiisuni. Just selle süsteemi kaudu mõjutavad organismi ka kanepitaime kannabinoidid.

Teaduse ajajoon on muljetavaldav:

• 1988: kirjeldati esimene spetsiifiline kannabinoidiretseptori seondumiskoht.
• 1990: klooniti CB1-retseptor, mis paikneb peamiselt närvisüsteemis ja vahendab suurt osa THC mõjudest.
• 1990ndad: avastati anandamiid, CB2-retseptor ja 2-AG. Anandamiid ja 2-AG on keha enda toodetud kannabinoidid. CB2 on retseptor, mida seostatakse eelkõige immuunsüsteemiga.
• 2000ndad: suured ravimifirmad arendasid juba aktiivselt kannabinoidsignaalile suunatud ravimeid.

Ometi sisaldab ligi nelikümmend aastat hiljem endokannabinoidsüsteemi oma meditsiini õppekavas vaid üks Ühendkuningriigi ülikool.

Siin peitub probleemi tuum. Arst, kes pole õppinud süsteemi, millele ravim mõjub, ei saa seda ravimit enesekindlalt välja kirjutada. Teadus on ammu olemas, klassiruumidesse pole see aga veel jõudnud.

Kanepiõisik ei ole kahe molekuliga ravim

Peaaegu kõik Ühendkuningriigis välja kirjutatavad meditsiinilise kanepi tooted toetuvad kahele molekulile. Need on THC (tetrahüdrokannabinool) ehk peamine psühhoaktiivne kannabinoid ning CBD (kannabidiool) ehk mittejoovastav kannabinoid, mida uuritakse muu hulgas põletiku ja ärevuse kontekstis. Mõlemat nimetatakse „peamisteks“ kannabinoidideks ja mõlemad on teiste taimeühenditega võrreldes hästi uuritud.

Kanepiõisik on aga keeruline botaaniline materjal. See sisaldab üle 100 kannabinoidi, st taimele iseloomuliku ühendi, mis suhtleb endokannabinoidsüsteemiga. Lisaks on seal terpeene ehk lenduvaid aroomiühendeid, mis annavad sordile lõhna ja maitse, ning flavonoide, mis on taimepigmendid, millel on oma bioloogiline aktiivsus.

Paljud neist ühenditest on teadusele tuntud aastakümneid. Nende farmatseutiline potentsiaal on aga palju vähem välja arendatud, nii eraldi kui ka koosmõjus. Iga kasvataja, kes on kunagi nuusutanud sidrunist, männist või maalähedast õisikut, teab, et kaks sama THC-sisaldusega sorti ei ole kunagi päris ühesugused. Erinevus tuleb just nendest „teisejärgulistest“ ühenditest.

Kui kogu ravimivalik keerleb kahe molekuli ümber, jääb suurem osa taime keemiast kliinilises mõttes kasutamata.

CBG ja THCV: miks väiksemad kannabinoidid on eelkõige tarneprobleem

Kaks paljutõotavamat nn väiksemat kannabinoidi on CBG (kannabigerool) ja THCV (tetrahüdrokannabivariin). CBG on keemiline eelühend, millest taim sünteesib teisi kannabinoide. THCV on THC-ga struktuurilt sarnane, kuid teistsuguse toimeprofiiliga ühend. Mõlemad pakuvad teadlastele tõsist huvi.

Ükski neist pole eksootiline ja mõlemaid tuntakse aastakümneid. Miks neid siis pärast 2018. aastat laialdaselt välja ei kirjutata?

Vastus on kasvatamises. Taime, mis toodab väiksemat kannabinoidi usaldusväärselt partiist partiisse, on keeruline aretada. See nõuab aega, kannatlikkust ja süsteemset valikutööd. Üks õnnestunud saak ei tähenda veel midagi. Ravimi puhul loeb see, et kümnes ja sajas partii oleksid samasugused kui esimene.

Glass Pharms on seda tööd teinud Wiltshire'is. Ettevõtte CBG-rikas sort on nõuetele vastavatele patsientidele kättesaadav olnud juba üle kahe aasta ning THCV-rikas meditsiiniline õisik on väljalaske lävel.

Duckenfieldi järeldus on selge. Tänane ravimivalik ei kirjelda taime potentsiaali täielikult. Seda dikteerivad kaks tegurit:

1. mida tarneahel on seni suutnud stabiilselt toota;
2. mida seni tehtud uuringud on suutnud tõestada.

Kliiniline usaldus sünnib haridusest ja kontrollist

Farmatseutiline potentsiaal muutub kliiniliseks kindluseks kahe teguri kaudu: need on haridus ja kontroll.

Arst peab saama kindel olla, et välja kirjutatud ravim annab õige doosi. Alles siis saab ravi tiitrida ehk doosi järk-järgult kohandada, kuni leitakse tõhus ja talutav tase, ning seda regulaarselt üle vaadata nagu iga teise ravimi puhul.

Patsient vajab sama kindlust ja otsib seda enamasti oma raviarstilt. Pikaajalise haigusega elav inimene peab teadma, et see, mis aitas eelmisel kuul, toimib samamoodi ka sel kuul. Kui enesetunne muutub, peab ta saama eeldada, et põhjus on haiguses, mitte ravimis.

Siin on kanepiõisik erand. Arstid on harjunud määrama ravimeid milli- ja mikrogrammides ning kasutama manustamisviise, mille farmakoloogia on hästi läbi uuritud. Õisik niimoodi veel ei toimi. Põhjused on täiesti mõõdetavad ja nende taga on konkreetne matemaatika.

Kui täpne on kanepiõisiku doos tegelikult?

Ühendkuningriigis on õisiku lubatud kõrvalekalle märgistusel toodud väärtusest ±10%. Sort, mille sildil on 25% THC, võib seega täiesti seaduslikult sisaldada 22,5% kuni 27,5% THC-d.

Seejärel kaalub patsient iga doosi ise. Kui ka kaalumisel arvestada sama ±10% täpsusega, tähendab 0,2-grammine ettekirjutus tegelikult 0,18 kuni 0,22 grammi.

Need kaks muutujat liituvad:

Patsient, kes ootab 50 mg THC-d, võib seega saada 40,5 mg või 60,5 mg. See on umbes 20% kõikumine kummaski suunas. Ja see arvutus ei arvesta veel patsiendi enda eripärasid, seadet ega manustamistehnikat.

Osa sellest kõikumisest tuleneb materjali olemusest. Õisik on looduslik toode ja kaks taime pole kunagi täiesti identsed. Just seetõttu kulub suur osa Glass Pharmsi tööst ja investeeringutest selle vahe kitsendamisele.

Kuidas kitsendada kanepiõisiku kõikumist kasvatamises?

Esimene samm on geneetika. Glass Pharms kasvatab hoolikalt valitud koekultuurikloonidest, mitte seemnetest. Koekultuurikloon on steriilses laborikeskkonnas taimekoest paljundatud taim, mis on emataimega geneetiliselt identne. See välistab seemnest kasvatatud saagile omase geneetilise triivi ja tagab, et iga partii iga taim alustab täpselt samast geneetilisest lähtepunktist.

Miks see oluline on? Ettevõtte varajane uurimistöö usaldusväärsete seemneallikatega näitas, et ühest väidetavalt ühtlasest seemnepakist võib kasvada kuni kuus erinevat fenotüüpi. Fenotüüp on taime nähtav ja keemiline väljendus, mille kujundavad geneetika ja keskkond koos. Harrastuskasvatajale tähendab selline mitmekesisus jahti oma lemmiktaime järele. Ravimitootjale tähendab see vastuvõetamatut kõikumist.

Teine samm on keskkond. Üle kümne kasvuteguri, näiteks valgus, temperatuur ja niiskus, juhitakse tehisintellekti ja kaugandurite abil. Robotplatvorm liigutab partiisid läbi rajatise nii, et iga kasvufaas saab täpselt need tingimused, mida vajab.

See viib väga kaugele. Tabletini see siiski ei vii. Isegi täiuslikult ühtlane õisik jääb looduslikuks materjaliks, mille doos sõltub lõpuks sellest, kuidas patsient seda kaalub ja manustab.

Õlid, keelealune manustamine ja biosaadavus

Kanepiõlid parandavad doseerimise kontrolli märgatavalt. Suukaudne süstal on tuttav ja lihtne vahend, millega saab kindla koguse täpselt mõõta. Kaalumisvigu ei ole ja iga milliliiter sisaldab teadaolevat kogust toimeainet.

Ka õli puhul sõltub järjepidev doos aga osaliselt manustamisviisist. Võtmesõna on biosaadavus ehk see osa manustatud toimeainest, mis jõuab tegelikult vereringesse ja saab organismis toimida.

Suu limaskesta veresoonte kaudu imendunud kannabinoidide biosaadavus on oluliselt parem kui allaneelatutel. Allaneelatud kannabinoidid läbivad seedetrakti ja maksa, kus suur osa neist laguneb enne vereringesse jõudmist. Praktikas tähendab see järgmist:

• Keele all hoitud õli imendub osaliselt otse limaskesta kaudu ja annab suurema tegeliku doosi.
• Liiga vara alla neelatud õli kaotab osa toimeainest ainevahetuses ja annab väiksema tegeliku doosi.

Sama mõõdetud kogus võib seega tähendada kahte erinevat doosi. Õli on õisikust samm edasi, kuid mitte lõppjaam. Täpsema kontrolli jaoks on võimalik ette kujutada teisigi ravimvorme.

Milline võiks olla kannabinoidravimite järgmine etapp?

Julgustavat tööd tehakse juba praegu. Storz & Bickeli doseerimiskapslid ja nende aurustite IIa-klassi meditsiiniseadme sertifikaat on olulised sammud õisiku doseerimise täpsuse suunas. IIa-klass on Euroopa meditsiiniseadmete kategooria, mis nõuab rangemat vastavushindamist kui madalaima riskiklassi seadmed.

Glass Pharmsi enda töö sihib sama probleemi. Ettevõte arendab kanepipõhiste ravimite farmatseutilisi vorme, nii inhaleeritavaid kui ka suukaudseid, mille keskmes on doosi kontroll ja kasutusmugavus.

See on olulisem, kui esmapilgul tundub. Saksamaa ja Prantsusmaa kogemus näitab, et regulaatorid suhtuvad lahtisesse õisikusse kui ravimisse endiselt ebakindlalt. Patsiendid aga valivad õisiku ikka ja jälle, sest see toimib nende jaoks. Need kaks seisukohta tuleb kokku viia ja selleks on vaja paremat manustamist. Patsientidelt ei tohi ära võtta vormi, millele nad toetuvad. Küll aga tuleb anda regulaatoritele kontroll, mida nad nõuavad.

Alus selleks on olemas. Litsentseeritud ravimid kasutavad kannabinoide ohutult juba täna. Seetõttu on põhjendatud vaadata kanepimeditsiini kui olulise teekonna algust, mitte selle lõppu.

Tänane turg ei ole selle taime lagi. See on vundament, millele ehitada. Järgmine samm on hariduse ja regulatsiooni käes.

Korduma kippuvad küsimused

Millal muutus meditsiiniline kanep Ühendkuningriigis seaduslikuks?

Kanepipõhised ravimid jõudsid Ühendkuningriigis retseptiravimite hulka tagasi 2018. aasta novembris. Enne seda oli kanepitinktuuride väljakirjutamine keelatud alates 1973. aastast, seega kestis paus 45 aastat. Selle aja jooksul jäi kliiniline haridus kanepi osas suures osas soiku ning mõju on tunda tänaseni.

Miks põhineb enamik meditsiinilisi kanepitooteid ainult THC-l ja CBD-l?

THC ja CBD on kanepitaime kaks peamist kannabinoidi. Neid on uuritud kõige põhjalikumalt ja neid on lihtsam stabiilselt toota. Taim sisaldab aga üle saja kannabinoidi, lisaks terpeene ja flavonoide. Enamiku nende ühendite farmatseutiline potentsiaal on alles välja selgitamata, eraldi ja koosmõjus.

Mis on CBG ja THCV?

CBG ehk kannabigerool on eelühend, millest kanepitaim sünteesib teisi kannabinoide. THCV ehk tetrahüdrokannabivariin on THC-ga struktuurilt sarnane, kuid teistsuguse toimeprofiiliga ühend. Mõlemat tuntakse aastakümneid ja mõlemad pakuvad teadlastele huvi. Laialdast kasutust on seni pidurdanud keerukus aretada taimi, mis toodavad neid usaldusväärselt.

Kui palju võib kanepiõisiku tegelik doos erineda ettenähtust?

Ühendkuningriigis on õisiku THC-sisalduse lubatud kõrvalekalle ±10%. Kui patsient kaalub doosi sama täpsusega, liituvad need kõikumised. Oodatud 50 mg THC asemel võib ta saada 40,5–60,5 mg. See on umbes 20% kõikumine kummaski suunas, arvestamata veel seadet ega manustamistehnikat.

Miks kasutatakse meditsiinilises kasvatuses seemnete asemel koekultuurikloone?

Koekultuurikloonid on emataimega geneetiliselt identsed, seega alustab iga partii iga taim samast lähtepunktist. Seemned seevastu võivad ka usaldusväärsest allikast andda ühest pakist mitu erinevat fenotüüpi. Ravimitootmises tähendaks see vastuvõetamatut kõikumist toimeainete sisalduses, mistõttu eelistatakse kloonimist.

Kas kanepiõli neelamine ja keele alla hoidmine annavad sama doosi?

Ei anna. Suu limaskesta veresoonte kaudu imendunud kannabinoidide biosaadavus on oluliselt parem. Allaneelatud toimeaine läbib seedetrakti ja maksa, kus osa sellest laguneb. Sama mõõdetud kogus õli võib seega anda erineva tegeliku doosi. Määrav on see, kui kaua patsient õli keele all hoiab.

Allikad

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09